Η Τέταρτη Σταυροφορία το 1204 μ.Χ. και η εγκαθίδρυση της Λατινικής κυριαρχίας στη Βασιλεύουσα δεν άφησε ανεπηρέαστη τη μεγαλόνησο, η μοίρα της οποίας θα διαχωριζόταν, διοικητικά τουλάχιστον, διαπαντός από τη μοίρα της θνησιγενούς Ανατολικής Ρωμαϊκής Αυτοκρατορίας. Η Κρήτη βέβαια, πριν ακόμα συντελεστεί η κατάληψη της Πόλης από τους Σταυροφόρους, είχε δοθεί στον Βονιφάτιο του Μομφερά από τον Αλέξιο Δ΄ Άγγελο, ως αντάλλαγμα για τη βοήθεια που ο πρώτος προσέφερε στην αποκατάσταση του πατέρα του, Ισαάκιου Β΄, στο βυζαντινό θρόνο. Η Λατινική ωστόσο κυριαρχία θα εγκαθιδρυθεί αρχικά το 1204 μ.Χ., όταν ο Βονιφάτιος θα πουλήσει το νησί στους Βενετούς για 1000 ασημένια μάρκα, και θα επισημοποιηθεί το 1211 μ.Χ., μετά την οριστική εκδίωξη των Γενουατών πειρατών που εποφθαλμιούσαν τη νέα αυτή κτίση.
Οι Ενετοί διέβλεψαν εξαρχής τη στρατηγική σημασία της Κρήτης στη νοτιοανατολική μεσόγειο και επιδίωξαν με μία σειρά από μέτρα να εγκαθιδρύσουν την κυριαρχία τους. Με πρωτεύουσα τον Χάνδακα, το Βασίλειο της Κρήτης (Regno di Candia), όπως χαρακτηριστικά ονομάστηκε, εποικίστηκε από Βενετούς, διαιρέθηκε σε εξαρχίες, οργανώθηκε κατά τα διοικητικά πρότυπα της Βενετίας και ενισχύθηκε με εκτεταμένα οχυρωματικά έργα. Τα παραπάνω μέτρα υπάκουαν στην ιδέα της μόνιμης παρουσίας των Ενετών πάνω στο νησί και, όπως ήταν φυσικό, η παρουσία μιας οργανωμένης ορθόδοξης Εκκλησίας αποτελούσε ισχυρό για τα σχέδιά τους εμπόδιο και διαρκή γι’ αυτούς κίνδυνο.
Από την πρώτη κιόλας στιγμή οι Ενετοί έλαβαν αυστηρά μέτρα για να περιορίσουν την πνευματική ελευθερία των χριστιανών. Αφαίρεσαν την περιουσία της ορθόδοξης Εκκλησίας, απομάκρυναν τους ορθόδοξους αρχιερείς και ίδρυσαν δική τους αρχιεπισκοπή με Λατίνο αρχιεπίσκοπο και επισκόπους. Ο τελευταίος ορθόδοξος αρχιεπίσκοπος, ο Νικόλαος, είχε βρει το 1211 μ.Χ. καταφύγιο στην αυτοκρατορία της Νικαίας, ένα από τα τελευταία προπύργια του Βυζαντίου, όπου θα συνέχιζε το ποιμαντικό του έργο αναλαμβάνοντας την καθοδήγηση της τοπικής εκκλησίας της Σμύρνης. Την χρονική εκείνη περίοδο άλλοι τρεις επίσκοποι είχαν ήδη φύγει, τρεις είχαν πεθάνει, δύο είχαν εκθρονιστεί και μόλις δύο είχαν κατορθώσει να κρατήσουν τις επισκοπές τους, αλλά για σύντομο χρονικό διάστημα. Οι Ενετοί απαγόρευσαν επίσης τη χειροτονία ιερέων, ενώ όσοι ήθελαν να λάβουν την ιεροσύνη έπρεπε πρώτα να πάρουν την άδεια των αρχών, έναντι αμοιβής, και έπειτα να κατευθυνθούν στην Πελοπόννησο ή στη Μικρά Ασία για να χειροτονηθούν από ορθόδοξο ιεράρχη.
Το σημαντικότερο ωστόσο πρόβλημα για την ορθόδοξη εκκλησία ήταν η προσπάθεια των Ενετών να διεισδύσουν στα λαϊκά στρώματα μέσω Ουνιτών ιερέων, που ναι μεν λειτουργούσαν κατά το ορθόδοξο τυπικό, αλλά αναγνώριζαν τα πρωτεία του πάπα. Ήταν οι λεγόμενοι πρωτοπαπάδες που διορίζονταν, μισθοδοτούνταν από τις ενετικές αρχές και προΐσταντο του ορθόδοξου κλήρου στα αστικά και επαρχιακά κέντρα. Όταν μάλιστα οι Ενετοί θέλησαν να επιβάλλουν την εφαρμογή των όρων της Συνόδου της Φεράρας – Φλωρεντίας το 1438-1439 μ.Χ. για την ένωση των Εκκλησιών, έστειλαν στο νησί 16 νέους Ουνίτες ιερείς. Η ενέργεια ωστόσο αυτή, και ευρύτερα η εκκλησιαστική πολιτική που ακολουθούνταν στο νησί, πρέπει να αποδοθεί περισσότερο στο Βατικανό και όχι τόσο στη διοικούσα αρχή, η οποία πράγματι δεν είχε θέσει ως απόλυτη προτεραιότητα την επιβολή του καθολικού δόγματος στους κατοίκους του νησιού.
Απέναντι σ’ αυτές τις προκλήσεις, το Οικουμενικό Πατριαρχείο προσπαθούσε με κάθε δυνατό τρόπο να ενισχύει την πίστη και να διατηρεί το φρόνημα του ποιμνίου του, όπως με την αποστολή ιερέων. Χαρακτηριστικό παράδειγμα αποτελεί ο Ιωσήφ Βρυέννιος, λόγιος μοναχός της Μονής Στουδίου, ο οποίος παρέμεινε στην Κρήτη 20 περίπου χρόνια (1381-1401 μ.Χ.) και με τη βαθιά θεολογική του κατάρτιση κατέρριπτε τα επιχειρήματα φιλοδυτικών θεολόγων, όπως του Μάξιμου Χρυσοβέργη και του Δημητρίου Κυδώνη. Παράλληλα, το Οικουμενικό Πατριαρχείο διατηρούσε τον τίτλο του Μητροπολίτη Κρήτης είτε με τη χειροτονία υπερόριου ιεράρχη, μητροπολίτη δηλαδή που βρισκόταν έξω από τα φυσικά όρια της εκκλησιαστικής του δικαιοδοσίας, είτε με την απονομή του τίτλου του «προέδρου» της Εκκλησία της Κρήτης σε ήδη υπάρχοντες μητροπολίτες. Τέτοιοι ιεράρχες ήταν, σύμφωνα με τις πηγές, ο Άνθιμος, μητροπολίτης Αθηνών, ο Ιγνάτιος, μητροπολίτης Παλαιών Πατρών και ο Πρόχορος, μητροπολίτης Σταυρουπόλεως.
Τα μοναστήρια αποτελούσαν έναν επιπλέον πυλώνα στον αγώνα για την ενίσχυση του ορθόδοξου φρονήματος των Χριστιανών. Παρά τα απαγορευτικά μέτρα των Ενετών, εξακολουθούσαν να λειτουργούν πολυάριθμα ορθόδοξα μοναστήρια, ενώ και αρκετοί μοναχοί είχαν αναπτύξει αντιβενετική δράση. Απέναντι στην προπαγανδιστική πολιτική της καθολικής εκκλησίας, αλλά και εξουσίας σε μικρότερο βαθμό, οι Κρητικοί απαντούσαν συχνά με εξεγέρσεις. Το 1283 μ.Χ. ξέσπασε στο νησί η μεγαλύτερη ίσως επανάσταση των Κρητικών φεουδαρχών εναντίον της εξουσίας. Ο άρχοντας του Μυλοποτάμου Αλέξιος Καλλέργης, αφού εξασφάλισε την στήριξη πολλών αρχοντικών οικογενειών, των παροίκων και του ορθόδοξου κλήρου, ξεκίνησε κλεφτοπόλεμο με τον ενετικό στρατό που κράτησε περισσότερο από δεκαπέντε χρόνια. Τελικά οι Ενετοί, μη μπορώντας να καταστείλουν το κίνημα, συνθηκολόγησαν μαζί του το 1299, παραχωρώντας του μια σειρά από προνόμια που είχαν ιδιαίτερο ενδιαφέρον για την ορθόδοξη Εκκλησία. Μεταξύ αυτών, ο Καλλέργης αποκτούσε την επισκοπή Αρίου, όπου για πρώτη φορά θα μπορούσε με την άδεια των αρχών να εγκατασταθεί ορθόδοξος ιεράρχης. Επίσης, αποκτούσε το δικαίωμα να νοικιάζει τις επισκοπές Μυλοποτάμου και Καλαμώνος και εξασφάλιζε το ελεύθερο δικαίωμα στους ορθοδόξους να μεταβαίνουν εκτός Κρήτης για να χειροτονούνται ιερείς.
Παρόλο που η εξέγερση του Καλλέργη έδωσε πνοή στο ορθόδοξο ποίμνιο της Κρήτης, τουλάχιστον μέχρι τα μέσα του 14ου αι., η θρησκευτική πολιτική των Ενετών εξακολουθούσε να είναι σκληρή. Έγινε ηπιότερη μόνο από τον 16ο αι. και μετά, όταν οι Ενετοί, διαβλέποντας τον οθωμανικό κίνδυνο, κατανόησαν ότι μόνο με γενναίες παραχωρήσεις προς τους Κρητικούς θα μπορούσαν να εξασφαλίσουν τη συμμαχία τους ενάντια σε μια οθωμανική επίθεση στο νησί. Αν και δεν αποκατέστησαν την ορθόδοξη εκκλησιαστική τάξη, επέτρεψαν την ανασύσταση παλαιών και την ίδρυση νέων μοναστηριών, τα οποία μάλιστα ενίσχυσαν με μεγάλη περιουσία Ενετοί που είχαν ασπαστεί την ορθοδοξία και είχαν γίνει μύστες του ελληνορθόδοξου πολιτισμού. Σ’ αυτά μόνασαν διακεκριμένοι ιερωμένοι, όπως ο Κύριλλος Λούκαρης (Πατριάρχης Αλεξανδρείας και Οικουμενικός Πατριάρχης) και ο Μελέτιος Πηγάς (Πατριάρχης Αλεξανδρείας), που αμφότεροι είχαν μονάσει στη μονή Αγκαράθου.
Η διακύμανση της θρησκευτικής πολιτικής των Ενετών, όπως είδαμε παραπάνω, μπορεί να ερμηνεύσει το εύρος της δημιουργίας των ορθόδοξων ναών και της καλλιτεχνικής παραγωγής σ’ αυτά. Μέχρι τον 15ο αι. η πλειοψηφία των ναών είναι απλά, μονόχωρα κτίσματα με αμελή τοιχοποιία, σε αντίθεση με τους λίγους σταυρεπίστεγους ή μονόχωρους με τρούλο ή σταυροειδείς, αλλά και σταυρικούς με τρούλο, ναούς. Ο τοιχογραφικός διάκοσμος είναι λαϊκού ύφους, έργο ντόπιων ζωγράφων, και ακολουθεί τις κοινές στον ορθόδοξο κόσμο τάσεις, με ελάχιστες εξαιρέσεις ναών που ακολουθούν δυτικά πρότυπα, όπως ο ναός του Σωτήρα Χριστού στα Τεμένια Σελίνου. Σ’ αυτή την επαρχία θα δραστηριοποιηθούν κυρίως, από τα τέλη του 13ου έως τα μέσα του 14ου αι., ονομαστοί για την εποχή ζωγράφοι, όπως ο Θεόδωρος-Δανιήλ Βενέρης, ο ανιψιός του Μιχαήλ και ο Ιωάννης Παγωμένος, όπου στο λαϊκότροπο ύφος τους διαπιστώνεται η επίδραση της Παλαιολόγειας τέχνης.
Στα φέουδα του Καλλέργη αντιθέτως, η οικοδόμηση των ναών ήταν ιδιαίτερα έντονη, μνημειακή, με δυτικότροπα χαρακτηριστικά και με εξαιρετικής ποιότητας τοιχογραφίες. Παράλληλα, σε αρκετούς τοιχογραφημένους ναούς της Κρήτης από το 1291 έως το 1446 μ.Χ. διακρίνονται ονόματα βυζαντινών αυτοκρατόρων ως αφιερωτών, αποδεικνύοντας το άμεσο ενδιαφέρον που οι τελευταίοι είχαν για το νησί. Από τα μέσα του 15ου αι., μετά την πτώση της Πόλης στους Οθωμανούς, και μέχρι τα μέσα του 16ου αι. σταματά η διακόσμηση των ναών με αγιογραφίες και αναπτύσσεται ο αρχιτεκτονικός διάκοσμος στην οργάνωση των όψεων, καθώς και η διακόσμηση των τέμπλων και των προσκυνηταριών. Η σημαντικότερη ωστόσο αλλαγή παρατηρήθηκε στην ανάπτυξη μιας ιδιαίτερης καλλιτεχνικής παράδοσης, της Κρητικής Μεταβυζαντινής Σχολής, η οποία θα παράγει και θα εξάγει πολύ αξιόλογες φορητές εικόνες. Ως εξέλιξη του συντηρητικού ρεύματος της Παλαιολόγειας τέχνης, η Κρητική Σχολή θα εκπροσωπηθεί από αρκετούς γνωστούς ζωγράφους, μεταξύ των οποίων αναφέρουμε τον Ανδρέα Ρίτζο στο β΄ μισό του 15ου αι., εικόνες του οποίου βρίσκονται στις Μονές Γωνιάς και Τοπλού και τον Μιχαήλ Δαμασκηνό κατά τον επόμενο αιώνα, με πλήθος εικόνων του να βρίσκονται σήμερα στον Άγιο Γεώργιο της Βενετίας, στο Βυζαντινό Μουσείο Αθηνών και στη Βυζαντινή Συλλογή της Αγίας Αικατερίνης των Σιναϊτών.
Ο Δομήνικος Θεοτοκόπουλος επίσης, καθώς και μια σειρά άλλων καλλιτεχνών θα αφήσουν έντονα τα αποτυπώματά τους στη διάρκεια της «Κρητικής Αναγέννησης» και θα μας κληροδοτήσουν με πλήθος εικόνων, δυτικότροπων και μη. Η επανάσταση στην καλλιτεχνική παραγωγή θα συνδυαστεί με την έκρηξη στην οικοδόμηση μνημειακών και φρουριακού τύπου μοναστηριών σε όλο το νησί. Είναι η εποχή που οι Ενετοί θα επιδιώξουν τη μεγαλύτερη δυνατή αποδοχή από τους ντόπιους ενόψει του οθωμανικού κινδύνου και, σε συνδυασμό με την υιοθέτηση του κοινοβιακού συστήματος, θα επιτρέψουν την ανασυγκρότηση ή ανοικοδόμηση νέων μονών, όπως των Μονών Γωνιάς στο Κολυμπάρι, Αγίας Τριάδος των Τζαγκαρόλων και Γουβερνέτου στο Ακρωτήρι Χανίων και Αρκαδίου στο Ρέθυμνο.