Ο Κρητικός πόλεμος, όπως χαρακτηριστικά ονομάστηκε η μακροχρόνια ένοπλη αντιπαράθεση μεταξύ Οθωμανών και Ενετών (1645-1669) που έληξε με την κατάληψη του Χάνδακα και την εδραίωση των πρώτων στο νησί, αποτέλεσε την αρχή του τέλους για την πολιτισμική ανάπτυξη που είχε συντελεστεί στο χώρο αυτό κατά την ύστερη ενετοκρατία. Οι Ενετοί, εκτός από τις νησίδες της Γραμβούσας, της Σούδας και της Σπιναλόγκας που θα κρατούσαν για κάποιο διάστημα ακόμα, είχαν εγκαταλείψει το νησί, ενώ πολλοί από τα ανώτερα αλλά και από τα χαμηλά λαϊκά στρώματα που παρέμειναν σ’ αυτό εξισλαμίστηκαν για οικονομικούς κυρίως λόγους. Σε επίπεδο οικονομίας, η παραγωγική βάση και το εμπόριο του νησιού είχαν παντελώς καταστραφεί, ενώ η φορολογία ήταν ιδιαίτερα επαχθής.
Η διάλυση του συμπαγούς κοινωνικού ιστού και της οικονομικής δραστηριότητας που προϋπήρχε της οθωμανικής εισβολής δεν έπληξε ιδιαίτερα την Εκκλησία ως θεσμό. Απεναντίας, κατά την αυτή περίοδο η ορθόδοξη ιεραρχία αποκαταστάθηκε, ο απλός κλήρος συνέχιζε τη λειτουργική του δράση και ο μοναχισμός εξακολούθησε να διατηρεί την πνευματική του σπουδαιότητα. Πρώτος μητροπολίτης Κρήτης, πιθανόν με εισήγηση του μεγάλου Δραγουμάνου (διερμηνέα) της Πύλης Παναγιώτη Νικουσίου, χειροτονήθηκε το 1647 ο Νεόφυτος Πατελλάρος, μοναχός της ιστορικής μονής Αρκαδίου και συγγενής του τότε Οικουμενικού Πατριάρχη Αθανασίου Γ΄. Η Εκκλησία οργανώθηκε σε μητρόπολη με έδρα το Χάνδακα και οι επισκοπές της, που ανασυστάθηκαν με τα παλαιά τους ονόματα, θα κυμαίνονται από 10 έως 12. Το 1659 καταγράφονται 12 επισκοπές: Γορτύνης Κνωσού, Αρκαδίας, Χερρονήσου, Αυλοποτάμου, Α(γ)ρίου, Λάμπης, Κυδωνίας, Ιεράς, Πέτρας, Σητείας και Κισάμου, ενώ από το 1821 αναφέρεται και ο Διοπόλεως, βοηθός του μητροπολίτη Κρήτης.
Ως μητροπολιτικός ναός ορίστηκε η μικρή εκκλησία του Αγίου Ματθαίου στο κέντρο του Χάνδακα, η οποία είχε αποδοθεί από τους Οθωμανούς στους Σιναΐτες μοναχούς. Αρκετές δεκαετίες αργότερα, μόλις το 1725 επί ιεραρχίας Γεράσιμου Λετίτζη (1725-1755), η μητρόπολη θ’ αποκτήσει τη δική της στέγη, έναν παλαιό δίκλιτο ναό που αφιερώθηκε στην Υπαπαντή της Θεοτόκου και στον Άγιο Μηνά. Από την πρώτη κιόλας μέρα της οθωμανικής κυριαρχίας οι περισσότεροι ορθόδοξοι ναοί των πόλεων είχαν μετατραπεί σε μουσουλμανικά τεμένη. Στα Χανιά παρέμεινε στη δικαιοδοσία του επισκόπου ο ναός των Αγίων Αναργύρων, στο Ρέθυμνο ο ναός των Εισοδίων της Θεοτόκου και στην Ιεράπετρα ο ναός του Αγίου Γεωργίου. Στην ύπαιθρο διατηρήθηκαν, εκτός από ελάχιστες εξαιρέσεις, οι ορθόδοξοι ναοί, καθώς και όλα σχεδόν τα μοναστήρια που είχαν διασωθεί από την καταστροφή και τη λεηλασία την επαύριον της κατάκτησης, τα οποία σταδιακά εξελίσσονταν σε βασικούς πυρήνες της οικονομικής, κοινωνικής και πολιτιστικής ζωής των υπόδουλων χριστιανών. Σ’ αυτό βέβαια συνέβαλαν και η σταυροπηγιακή αξία που είχαν λάβει από το Οικουμενικό Πατριαρχείο, που αυτομάτως τα έθετε υπό την προστασία του, καθώς και μια σειρά από οικονομικά προνόμια που η Πύλη έδινε σ’ αυτά.
Οι Οθωμανοί δεν επέτρεπαν την ανοικοδόμηση νέων ή την επισκευή παλαιών ναών και όταν αυτό γινόταν, γινόταν μόνο μετά από δωροδοκία των στελεχών της διοίκησης. Σε γενικές γραμμές, η πολιτική της Πύλης υπάκουε στη θρησκευτική ανοχή απέναντι στους ορθοδόξους, για λόγους που επέβαλε το κοράνι, για την είσπραξη των φόρων που οι ραγιάδες έπρεπε να καταβάλλουν, καθώς και για την εξασφάλιση της νομιμοφροσύνης του ορθόδοξου μιλλέτ. Σε θεωρητικό επίπεδο η λατρεία ήταν ελεύθερη, ωστόσο δεν ήταν λίγες οι περιπτώσεις που η αυθαιρεσία και ο φανατισμός προκαλούσαν σημαντικούς κινδύνους τόσο στους υπόδουλους χριστιανούς, με την άσκηση βιαιοπραγιών και προσηλυτισμού, όσο και στους ορθόδοξους ιεράρχες. Αρκεί ν’ αναφέρουμε ότι το 1793 ο επίσκοπος Λάμπης Μεθόδιος Σιλιγάρδος δολοφονήθηκε από τους γενίτσαρους της περιοχής του.
Οι βιαιοπραγίες και οι διωγμοί εναντίον ορθόδοξων ιεραρχών και κληρικών εντάθηκαν αμέσως μετά το ξέσπασμα της επανάστασης του 1821, εξαιτίας της βοήθειας που προσέφερε η Εκκλησία στους επαναστατημένους Κρητικούς. Στις 19 Μαΐου 1821 απαγχονίστηκε στην πλατεία της Σπλάντζιας Χανίων ο επίσκοπος Κισάμου Μελχισεδέκ Δεσποτάκης μαζί με τον διάκονο Καλλίνικο από τη Βέροια. Την ίδια περίοδο σφαγιάστηκε ο επίσκοπος Πέτρας Ιωακείμ και φυλακίστηκαν ο Κυδωνίας Καλλίνικος Σαρπάκης και ο Ρεθύμνης Γεράσιμος Περδικάρης, ο οποίος στη συνέχεια απαγχονίστηκε. Στις 24 Ιουνίου 1821 οι Οθωμανοί έσφαξαν στο Ηράκλειο τον μητροπολίτη Κρήτης Γεράσιμο Παρδάλη και τους επισκόπους Κνωσού Νεόφυτο, Χερρονήσου Ιωακείμ, Λάμπης Ιερόθεο, Σητείας Ζαχαρία και Διοπόλεως Καλλίνικο, μαζί με 800 συνολικά λαϊκούς. Την ίδια τύχη επεφύλαξαν σε ηγούμενους και μοναχούς πολλών μοναστηριών, όπως των Τοπλού, Γουβερνέτου και Κορακιών, ενώ ο μόνος από τους ιεράρχες που γλίτωσε ήταν ο Ιεράς Αρτέμιος, επειδή απουσίαζε κατά τη στιγμή των σφαγών. Επίσης, πολλά μοναστήρια και ναοί παραδόθηκαν στις φλόγες, όπως ο μητροπολιτικός ναός στο Ηράκλειο, και πολλά σπάνια κειμήλια (εικόνες – ιερά σκεύη – χειρόγραφα) λεηλατήθηκαν ή καταστράφηκαν.
Η Εκκλησία της Κρήτης έμεινε ακέφαλη μέχρι το 1823, όταν με άδεια του σουλτάνου Μαχμούτ Δ΄ χειροτονήθηκε μητροπολίτης Κρήτης ο Καλλίνικος εξ Αγχιάλου (1823-1830). Στη διάρκεια της θητείας του η επισκοπή Κνωσού προσαρτήθηκε στη μητρόπολη, ενώ κατά την επόμενη δεκαετία, επί Μελετίου Α' Νικολετάκη (1830-1834), με πατριαρχική απόφαση της 24ης Νοεμβρίου 1831 οι επισκοπές της Κρήτης συγχωνεύτηκαν σε πέντε: οι επισκοπές Κνωσού, Λάμπης και Χερρονήσου προσαρτήθηκαν στη μητρόπολη, η Πέτρας συγχωνεύτηκε με την Αρκαδίας, η Ιεράς με τη Σητείας, η Ρεθύμνης με την Αυλοποτάμου και η Κυδωνίας με την Κισάμου. Το 1845 αναγνωρίστηκε η Επισκοπή Χερρονήσου, ενώ 14 χρόνια αργότερα χωρίστηκε εκ νέου η επισκοπή Κισάμου από την Κυδωνίας. Λίγο αργότερα, το 1862, οι επισκοπές της Κρήτης ανασυστήθηκαν, εκτός από την Κνωσού, η οποία παρέμεινε υπό τη δικαιοδοσία της μητρόπολης.
Με το Τανζιμάτ και την εφαρμογή του Χάττι Χουμαγιούν το 1856 ξεκινάει μια νέα περίοδος για τα θρησκευτικά πράγματα στην Κρήτη. Οι μεταρρυθμίσεις και η ελευθερία στην άσκηση της λατρείας θα διευρυνθούν περαιτέρω με τη ψήφιση του Οργανικού Νόμου το 1868 και της Σύμβασης της Χαλέπας δέκα χρόνια αργότερα. Ο προσηλυτισμός στο Ισλάμ δεν θ’ αποτελεί πλέον κίνδυνο για το ορθόδοξο στοιχείο, σ’ αντίθεση με την καθολική προπαγάνδα, η οποία κατά το 1859 θα στοχεύσει στα χαμηλότερα και με ελλιπή μόρφωση λαϊκά στρώματα. Το Οικουμενικό Πατριαρχείο θα διαβλέψει νωρίς τον κίνδυνο και επιστρατεύοντας ιεραποστόλους θα πετύχει σταδιακά να περιορίσει τη δράση των καθολικών.
Η Εκκλησία της Κρήτης θα παραμείνει αρωγός σε όλους ανεξαιρέτως τους επαναστατικούς αγώνες των Κρητικών, ιδιαίτερα κατά τη μεγαλειώδη επανάσταση του 1866, στη διάρκεια της οποίας ανατινάχθηκε η ιστορική Μονή Αρκαδίου. Ενδεικτικά αναφέρουμε τον επίσκοπο Κισάμου Γεράσιμο Στρατηγάκη, ο οποίος θα εξοριστεί λόγω της συμμετοχής του στα επαναστατικά δρώμενα, τον ιερομόναχο Παρθένιο Περίδη, που χρημάτισε πρόεδρος της γενικής συνέλευσης της επανάστασης και τον ιερέα Εμμανουήλ Κασέλο, που προήδρευσε της επαναστατικής κυβέρνησης. Στην εκδήλωση της επανάστασης έπαιξε καθοριστικό ρόλο το λεγόμενο Μοναστηριακό Ζήτημα, η αντιπαράθεση μεταξύ φιλοπρόοδων κατοίκων της ανατολικής Κρήτης από τη μια και της εκκλησιαστικής ηγεσίας από την άλλη, για τη διαχείριση των μοναστηριακών εσόδων.
Το ζήτημα θα λυθεί προσωρινά με τη βίαιη επέμβαση του Οθωμανού διοικητή Ισμαήλ Πασά υπέρ του μητροπολίτη Διονυσίου, ωστόσο θα προκαλέσει μεγάλους τριγμούς στις σχέσεις της Εκκλησίας με το λαϊκό στοιχείο και τα μοναστήρια, τα οποία θα χάσουν τον έλεγχο της αυτοδιαχείρισης και της διάθεσης κατά το δοκούν των εισοδημάτων τους. Λίγο αργότερα, το 1870, το Οικουμενικό Πατριαρχείο θα ψηφίσει το «Διοργανισμό των Ιερών Μονών», τον πρώτο ανεπίσημα καταστατικό χάρτη των μοναστηριών, που προέβλεπε την ανέγερση σχολείων από τα μοναστήρια. Η εκπαίδευση των Χριστιανών θα αποτελέσει βασική μέριμνα της Εκκλησίας, όπως επίσης και η επιμόρφωση των υποψήφιων στελεχών της με την ίδρυση ιεροδιδασκαλείου το 1892 στους χώρους της Ιεράς Μονής Αγίας Τριάδος των Τζαγκαρόλων στο Ακρωτήρι Χανίων.
Η ελευθερία της θρησκευτικής έκφρασης που κατοχυρώθηκε με το Χάττι Χουμαγιούν θα αποφέρει καρπούς και στην αρχιτεκτονική των ναών. Ενώ κατά την πρώιμη τουρκοκρατία υπήρχαν αρκετοί περιορισμοί στην ίδρυση, αλλά και στην αποκατάστασή των χριστιανικών ναών, γεγονός που έπληξε και την καλλιτεχνική παραγωγή, αυτοί άρχισαν να χαλαρώνουν μετά το 1821 και να καταργούνται το 1856. Ήδη, στις πρώτες δεκαετίες του 19ου αι. είχαν κατασκευαστεί νέα καθολικά, όπως στη Μονή Προφήτη Ηλία στα Ρούστικα, και ναοί, όπως ο Άγιος Γεώργιος στη Μυρσίνη Σητείας. Από τα μέσα του 19ου αι. ωστόσο, η κατασκευή νέων ναών θα λάβει εκρηκτικές διαστάσεις, ακόμα και εις βάρος παλαιών ναών που γκρεμίζονταν για τη δημιουργία νέων πάνω σ’ αυτούς, όπως συνέβη με τον επισκοπικό ναό της Ιεράπετρας στο χωριό επισκοπή. Την περίοδο αυτή θα δοθεί ιδιαίτερη έμφαση στη δημιουργία μεγάλων ναών στις έδρες των επισκοπών, όπως ο Άγιος Μηνάς στο Ηράκλειο και η Τριμάρτυρη στα Χανιά, που εντυπωσιάζουν για τη βυζαντινή, με νεοκλασική διακόσμηση, και βενετσιάνικη αντιστοίχως αρχιτεκτονική τους.